7篇Cell/Nature/Science | 高福，何大一，徐华强，袁国勇等团队揭示奥密克戎的抗体逃逸及迅速传播的潜在机理
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SARS-CoV-2 Omicron 子变体 BA.2.12.1 和 BA.4/5 已大幅飙升，分别在美国和南非占据主导地位。这些在其刺突蛋白中携带额外突变的新型亚变体引发了人们的担忧，即它们可能会进一步逃避中和抗体，从而进一步损害 COVID-19 疫苗和治疗性单克隆抗体的功效。2022年7月5日，哥伦比亚大学何大一等团队在Nature 在线发表题为“Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5”的研究论文，该研究报告对这些激增的 Omicron 亚变体进行系统性抗原分析的结果。与 BA.2 相比，BA.2.12.1 对来自接种疫苗和加强免疫个体的血清的抗性仅稍高（1.8 倍）。然而，BA.4/5 的抗性大大提高（4.2 倍），因此更有可能导致疫苗突破性感染。在 BA.2.12.1 和 BA.4/5 中发现的刺突残基 L452 的突变有助于从一些针对受体结合域的所谓 2 类和 3 类区域的抗体逃逸。在 BA.4/5 中发现的 F486V 突变有助于逃避某些 1 类和 2 类抗体，但会损害对病毒受体的刺突亲和力。然而，R493Q 回复突变恢复了受体亲和力，从而恢复了 BA.4/5 的适应度。在授权用于临床的治疗性抗体中，只有 bebtelovimab 保留了对 BA.2.12.1 和 BA.4/5 的全部效力。SARS-CoV-2 的 Omicron 谱系继续进化，相继产生了不仅更易传播而且更能逃逸抗体的亚变体。另外，2022年6月15日，中国科学院微生物研究所高福，赵欣，孙业平及北京生命科学研究所黄牛共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural basis of human ACE2 higher binding affinity to currently circulating Omicron SARS-CoV-2 sub-variants BA.2 and BA.1.1”的研究论文，该研究发现人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 与四个早期 Omicron 亚变体（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受体结合域 (RBD) 的结合亲和力顺序为 BA.1.1>BA.2>BA.3≈BA.1。 hACE2 与 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的 RBD 的复杂结构表明 BA.2 比 BA.1 更高的 hACE2 结合亲和力与 BA.2 中不存在 G496S 突变有关。BA.1.1 中的 R346K 突变主要通过长程改变影响 BA.1.1 RBD/hACE2 界面中的相互作用网络，并导致 BA.1.1 RBD 的 hACE2 亲和力高于 BA.1 RBD。这些结果揭示了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 之间不同的 hACE2 结合模式的结构基础（点击阅读）。
2022年3月3日，哥伦比亚大学何大一团队在Nature 在线发表题为“Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages”的研究论文，该研究发现来自野生型 SARS-CoV-2 感染患者或当前 mRNA 疫苗接受者的多克隆血清显示，对 BA.1+R346K 和 BA.2 的中和活性显著丧失，下降幅度与已报道的 BA.1相当。这些发现表明，这三个 Omicron 亚谱系与野生型 SARS-CoV-2 在抗原上等距，因此同样威胁到当前疫苗的功效。BA.2 还表现出对 19 种中和单克隆抗体中的 17 种的显著抗性，包括 S309 (sotrovimab)，它保留了对 BA.1 和 BA.1+R346K 的明显活性。这一新发现表明，除了最近授权的 LY-CoV1404（bebtelovimab）外，没有任何授权的单克隆抗体疗法可以充分覆盖 Omicron 变体的所有亚谱系（点击阅读）。
2022年2月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧，Wang Yanxing及中国科学院上海巴斯德研究所黄忠共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular basis of receptor binding and antibody neutralization of Omicron”的研究论文，该研究通过冷冻-EM 分析，展示了 Omicron 刺突 (S) 的闭合和开放状态，它们看起来比 G614 病毒株的对应物更紧凑，可能表明 Omicron 免疫逃避的构象掩蔽机制。该研究捕获了 Omicron S-ACE2 复合物的三种状态，揭示了 Omicron RBM 上的取代导致新的盐桥/氢键、更有利的静电表面特性和整体增强的 S-ACE2 相互作用，符合观察到 Omicron S 相对于 G614 具有更高的 ACE2 亲和力。此外，该研究确定了与 S3H3 的 Fab 复合的 Omicron S 的结构，S3H3 是一种能够交叉中和包括 Omicron 在内的主要关注变体的抗体，阐明了 S3H3 介导的广谱中和的结构基础。该研究结果为 Omicron 的受体参与和抗体中和/逃避提供了新的启示，也可能为广泛有效的 SARS-CoV-2 疫苗的设计提供信息。
2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队与济民可信邓俗俊团队合作的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，该研究解析了毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白，以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构，阐述了奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路（点击阅读）。
2022年1月21日，香港大学朱轩/陈福和/袁国勇研究团队联合海南医学院热带转化医学教育部重点实验室研究团队共同通讯在Nature 在线发表题为“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究论文，该研究显示 Omicron 变体的复制在 Calu3 和 Caco2 细胞中显著减弱。进一步的机制研究表明，与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下，这可以解释其在 Calu3 和 Caco2 细胞中的复制减少。与 WT 和 Delta 变体相比，感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 复制显著减弱，这导致其肺部病理学得到显著改善。与 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 变体相比，Omicron 变体感染导致的体重减轻和死亡率最小。总体而言，该研究表明与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在小鼠中的病毒复制和致病性减弱（点击阅读）。
2022年1月5日，南方科技大学王培毅，中国科学院微生物研究所高福及齐建勋共同通讯在Cell 在线发表题为“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究论文，该研究探索了人类受体 ACE2 (hACE2) 与 VOC RBD 之间的结合特性，并解析了 Omicron RBD-hACE2 复合物及Delta RBD-hACE2 复合物的晶体和冷冻电镜结构。 该研究发现，与 Alpha、Beta 和 Gamma 不同，与原型 RBD 相比，Omicron RBD 与 hACE2 的结合亲和力相似，这可能是由于免疫逃逸和传播性的多重突变的补偿。Omicron-hACE2 和 Delta-hACE2 的复杂结构揭示了 RBD 特异性突变如何与 hACE2 结合的结构基础（点击阅读）。
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) Omicron 或 B.1.1.529 变体继续主导 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行。在全球范围内，BA.2 子变体已迅速取代以前的子变体 BA.1 和 BA.1.1 。最近对三个新的 Omicron 子变体的检测和显著扩展引起了人们的关注。
BA.2.12.1 于 2 月初在美国出现并大幅扩张，目前占该国所有新的 SARS-CoV-2 感染病例的 55% 以上。BA.4 和 BA.5 于2022年 1 月份在南非出现，并迅速占据主导地位，合并频率超过 88%。这些新的 Omicron 子变体已在全球范围内被发现，最近几周的总频率超过 50%。然而，它们在美国和南非的增长轨迹表明其具有显著的传输优势，可能会导致进一步的扩张，正如英国等国家所观察到的那样。
SARS-CoV-2 Omicron 亚变体的流行率（图源自Nature ）
在系统发育上，这些新的子变体独立于 BA.2 进化而来。BA.2.12.1 的刺突蛋白除了 BA.2 中的已知突变外还包含 L452Q 和 S704L 改变，而 BA.4 和 BA.5 的刺突蛋白是相同的，每个都有四个额外的改变：Del69-70， L452R、F486V 和 R493Q，一种回复突变。这些突变中的几个在刺突蛋白的 RBD 中的位置引发了 BA.2.12.1 和 BA.4/5 可能已经进化为进一步逃避中和抗体。这些在其刺突蛋白中携带额外突变的新型亚变体引发了人们的担忧，即它们可能会进一步逃避中和抗体，从而进一步损害 COVID-19 疫苗和治疗性单克隆抗体的功效。
该研究报告对这些激增的 Omicron 亚变体进行系统性抗原分析的结果。与 BA.2 相比，BA.2.12.1 对来自接种疫苗和加强免疫个体的血清的抗性仅稍高（1.8 倍）。然而，BA.4/5 的抗性大大提高（4.2 倍），因此更有可能导致疫苗突破性感染。在 BA.2.12.1 和 BA.4/5 中发现的刺突残基 L452 的突变有助于从一些针对受体结合域的所谓 2 类和 3 类区域的抗体逃逸。
在 BA.4/5 中发现的 F486V 突变有助于逃避某些 1 类和 2 类抗体，但会损害对病毒受体的刺突亲和力。然而，R493Q 回复突变恢复了受体亲和力，从而恢复了 BA.4/5 的适应度。在授权用于临床的治疗性抗体中，只有 bebtelovimab 保留了对 BA.2.12.1 和 BA.4/5 的全部效力。 SARS-CoV-2 的 Omicron 谱系继续进化，相继产生了不仅更易传播而且更能躲避抗体的亚变体。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05053-w
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